Malūnai, kanalai, fabrikėliai, odos dirbtuvės buvo šios vietos kasdienybė. Sovietiniais metais sostinėje statant gyvenamuosius rajonus, Užupis tapo spalvinga kriminalo ir bohemos sandūros kryžkele – ramaus ir šilto gyvenimo ieškantys miestiečiai mieliau kraustėsi į butus su patogumais kur nors Karoliniškėse, Pašilaičiuose ar Antakalnyje. Po Lietuvos nepriklausomybės atkūrimo atsiradusį vakuumą – tapybiškas, bet apleistas vietas miesto centre – okupavo menininkai, o jų fantazijos nestokojanti veikla netrukus išsirutuliojo į atskirą respubliką. Nuo jos įkūrimo jau praėjo daugiau nei trys dešimtmečiai, per tą laiką daug kas Užupyje smarkiai pasikeitė – šią vietą atrado verslas, turistai, ir šiuo metu Užupis – vienas prestižiškiausių ir brangiausių Vilniaus rajonų. Tačiau ši atskira respublika ne ką blogiau nei anksčiau pasiruošusi atskleisti ir savo nemirtingą bohemiškąją pusę. Juk ne veltui sakoma: Užupis toks mažas, kad vietos jame užteks visiems.
Vienas seniausių Vilniaus priemiesčių, rašytiniuose šaltiniuose minimas XV a., kai šioje miesto dalyje buvo įkurtas Bernardinų vienuolynas. XV–XVII a. iš senosios miesto dalies per Užupį ėjo kelias į rytus, Polocką ir Vitebską. Kartais Užupis pavadinamas „Rusų miestu“, kaip ir Vilnios kairiajame krante buvusi rusiškoji miesto dalis. Polocko kelio pradžioje nuo XVI iki XVII a. vidurio stovėjo Šv. Petro ir Pauliaus cerkvė. Šaltiniuose ši cerkvė minima kaip orientyras atsekti kitoms valdoms. Čia pirmiausiai susiformavo iki jos einantys keliai – dabartinės Užupio ir Malūnų gatvės.
Ties Užupio tiltu beveik 300 metų stovėjo Vilniaus gynybinė siena, palikusi Užupį miesto užribyje, nors tai buvo viena seniausiai apgyvendintų teritorijų. Priemiestis su miestu buvo sujungtas trimis tiltais. XVII amžiuje dėl karų, gaisrų ir maro Polocko miestas krito, o kryptis į šį LDK miestą pro Užupį prarado bet kokią svarbą. Tokiu būdu baigėsi vienas Užupio formavimosi periodų.
Užupyje surasti XVI – XVII amžiaus pastatų likučių beveik neįmanoma, XVIII amžiaus galima tik iš dalies, taigi, pagrinde vyrauja XIX amžiaus pastatai. Čia gyveno žmonės, kurie neturėjo finansų apsigyventi mieste. To pasekoje priemiestyje kūrėsi šiuolaikinės Brazilijos lūšnynų kvartalą primenantys priestatai ir priestatėliai. XIX amžiuje gražiose Užupio vietose tuo laikotarpiu dažnai lankydavosi Vilniaus universiteto studentai, filomatai ir filaretai. Tai liudija ir Filaretų gatvės pavadinimas. Ypač mėgstama studentų vieta buvo vadinamoji Popinė (Popowszczyzna, Popówka) − gražios apylinkės tarp Antakalnio miškų ir Polocko gatvės.
Sovietmečiu Užupis buvo labai apleistas rajonas. Pastatai seni, nerenovuoti, daugumoje jų nebuvo vandentiekio, centrinio šildymo. 1981 m. prie Vilnios pastačius Dailės akademijos naujuosius rūmus, šio rajono gyventojais tapo jaunimas. Užupyje tuo metu buvo daug apleistų, pigių pastatų.
1998 m. balandžio 1 d. meninė Užupio bendruomenė įkūrė simbolinę nepriklausomą Užupio respubliką su savo valdžia, konstitucija, prezidentu, himnu, tradicijomis ir šventėmis. Atkūrus Lietuvos nepriklausomybę apleistuose Užupio butuose ėmė kurtis menininkai. Čia gimė daug pogrindinių muzikos grupių, kurios dabar garsios visoje Lietuvoje. 1995 m. jauni menininkai suorganizavo juos išgarsinusį alternatyvios mados ir meno festivalį „ArMada“.
Šiandieną Užupis tapo mėgstama menininkų, bohemos atstovų gyvenimo vieta. Dėl didelio menininkų dirbtuvių, meno galerijų skaičiaus, netradicinio gyvenimo būdo Užupis kartais lyginamas su Paryžiaus Monmartru. Ypatinga 1998 m. užupiečių įkurtos Užupio respublikos dalis yra menininkų iniciatyva įkurtas Užupio meno inkubatorius.
Nesenai šalia Bernardinų bažnyčios ir tilto Malūnų g. atidarytas Tibeto skveras ir atidengta paminklinė Tibeto skvero lentelė. Tibeto skvero įkūrimą Užupyje 2008 m. inicijavo Tibeto laisvės rėmimo grupė. Šią idėją aktyviai palaikė Užupio bendruomenė, kultūros ir meno žmonės, įvairios organizacijos.
Užupyje yra vieta, išsiskirianti savo pavadinimu. Tai Jono Meko skersvėjis – takas, vedantis nuo Užupio gatvės link Vilniaus dailės akademijos. Šiuo pavadinimu įamžinti Jono Meko nuopelnai Lietuvai.
Dabar tai vienas brangesnių miesto rajonų, kuriame daug kavinių, restoranų, dailės galerijų. Šiuo metu bohemiškame Užupyje yra gausu gatvės freskų ir tokių instaliacijų kaip bronzinis angelas, skulptūra ant upės kranto, ir savarankiškai paskelbtos Užupio Respublikos konstitucija, pritvirtinta ant sieninių lentelių. Siaurose gatvelėse, šalia vietinių dizainerių parduotuvių, populiarių kavinių ir įvairių barų, išsirikiavusios dailininkų studijos. Užupyje įsikūrusios žalios Bernardinų kapinės yra žymių vietinių žmonių laidojimo vieta. O Bernardinų kapinių katinas net turi savo Facebook paskyrą.