Tituluočiausias Europos klubas, net 10 kartų Čempionų lygą laimėjusi „Barcelona“ ketvirtfinalyje pranoko „Flensburg-Handewitt“ ekipą. Po pergalės Vokietijoje 33:29, „Barca“ laimėjo ir namuose 27:24. Nuo 2010 m. rengiamuose finalinio ketverto turnyruose „Barcelona“ dalyvaus jau 10 kartą.
Atkakliausiai klostėsi „Kiel“ ir „Paris Saint-Germain“ ketvirtfinalio dvikova. Po lygiųjų Prancūzijoje 30:30, atsakomosiose rungtynėse Vokietijoje nugalėtoją lėmė vienintelis įvartis. Kylio komanda išplėšė pergalę rezultatu 33:32 ir finaliniame ketverte sieks susigrąžinti 2020 m. laimėtą Čempionų lygos titulą. Vienam turtingiausių Europoje PSG klubui ketvirtfinalyje dėl traumos negalėjo padėti brangiausias pasaulio rankininkas – 1,5 mln. eurų per sezoną uždirbantis danas Mikkelis Hansenas.
Tarp keturių geriausiųjų nepavyko prasibrauti praėjusio sezono finalininkams „Aalborg“ rankininkams. Danijos čempionai namuose nugalėjo „Veszprem“ klubą rezultatu 37:35, tačiau pirmose rungtynėse Vengrijos ekipa buvo laimėjusi didesniu skirtumu 36:29.
Gan lengvai kelialapį į finalinį ketvertą iškovojo „Vive Kielce“ rankininkai. Keturis kartus Čempionų lygą laimėjusio kirgizo Talanto Dushebajevo treniruojamas Lenkijos klubas abu kartus – išvykoje 31:28 ir namuose 30:22 nugalėjo prancūzų „Montpellier“ ekipą. „Montpellier“ paskutinį kartą finaliniame ketverte žaidė 2018 m., kai kartu su lietuviu Jonu Truchanovičiumi tapo Čempionų lygos nugalėtojais.
Šį sezoną Čempionų lygoje rungtyniavo Gintaro Savukyno treniruojamas ir du lietuvius – Aideną Malašinską ir Joną Truchanovičių savo gretose turėjęs Zaporižės „Motor“ klubas. Tačiau dėl Rusijos pradėto karo, Ukrainos čempionai negalėjo tęsti varžybų ir pasitraukė iš Čempionų lygos dar grupių turnyre.