В 1895—1899 гг. учился на юридическом факультете Петербургского университета. В студенческие годы увлёкся живописью, занимался в частных студиях. В 1885–1887 гг. он также учился в Петербурге в Императорской школе общества поощрения художеств, а в 1899–1901 гг. – в школе Антона Ажбе и у Ш.Холлоши в Мюнхене.
Добужинский участвовал в выставках с 1902 г. и был ведущим участником известного объединения "Мир искусства". В начале творческого пути испытывал влияние югендстиля и известных художников Серебряного века – А.Бенуа и К.Сомова. По стилю Добужинский был близок к символистам. Он одним из первых оценил талант Микалоюса-Константинаса Чюрлёниса. Работая иллюстратором книг (как детских, так и взрослых) с 1906 г., он создал в этой области немало шедевров. Среди них отмечают оформление "Белых ночей" Ф.Достоевского (1923) и "Трёх толстяков" Ю.Олеши (1925).
Плодотворно сотрудничал с театрами. В 1907—1908 гг. он работал в так называемом Старинном театре. С 1909 г. он оформлял лучшие спектакли легендарного МХАТа. Театровед А.Гусарова заметила: "На протяжении пятидесяти лет (1907–1957), которые Добужинский отдал театру, он выполнил декорации и костюмы почти к двумстам спектаклям для более чем пятидесяти театров двадцати стран Старого и Нового Света".
В 1919 г. он стал первым директором Витебского художественного училища. Преподавал в Петербурге в частных художественных школах, с 1922 г. он был профессором Академии художеств в Петрограде.
В 1924 г. при содействии литовского посла в СССР Юргиса Балтрушайтиса художник принял литовское гражданство и уехал из СССР. В 1925 г. он работал для Рижского театра, приезжал в Каунас, где по приглашению Государственного театра создал декорации к опере Петра Чайковского "Пиковая дама". Позже он работал в парижском театре Н.Балиева "Летучая мышь".
В 1929–1939 гг. Добужинский жил в Каунасе, тогда "временной столице" Литвы, работал в художественной школе. С 1931 г. он был ведущим художником-декоратором литовского Государственного театра в Каунасе (оформил около 38 спектаклей), преподавал в частной художественной школе, сотрудничал в литовских изданиях. В 1933 г. участвовал в создании литовского герба, флага, медалей и почтовых знаков. Написал несколько исследований: "О знаке Витаутаса" (1932) и исторических вариантах герба ВЛ "Витязь" (1933). Он как член комиссий активно включился работу по охране и реставрации памятников старины.
Особая область творчества Добужинского в Литве – внутренняя архитектурная декорация. Он создавал интерьеры Президентского дворца и Военного музея в Каунасе, гимназии имени Витаутаса Великого в Клайпеде. В 1938 г. в Военном музее была открыта декорированная Добужинским ниша Витаутаса Великого.
В 1935 г. он с группой каунасского театра был в Лондоне. В 1939 г. Добужинский уехал в США для работы над спектаклем по роману Фёдора Достоевского «Бесы» с Михаилом Чеховым в главной роли. Оригинально, с большим мастерством оформляет в этот период оперы Мусоргского и Прокофьева. В 1941 г. он совместно с русским балетмейстером М.Фокиным ставит балет "Русский солдат" с посвящением: "Храбрым русским солдатам Второй мировой войны".
В последние годы Добужинский вновь возвращается к образу города, который долгое время вдохновлял его искусство. Однако жизнь художника за океаном не была успешной. Он часто испытывал материальные затруднения, жил в одиночестве, общаясь с узким кругом русских эмигрантов. Добужинский скончался 20 ноября 1957 г. в Нью-Йорке. Похоронен на кладбище в Париже.
Художнику присуща своеобразная стилистика. Он создал пейзажи Каунаса, Вильнюса (около 70), Петербурга, Витебска, Лондона и других городов, а также портреты. Оставил свои любопытные воспоминания. Литовский историк культуры Ванда Даугирдайте-Сруогене заметила, что "Добужинский был истинным аристократом духа, по-королевски одарившим Литву своим талантом и творчеством".
В настоящее время более 1000 работ М.Добужинского хранятся в Музее театра и музыки в Вильнюсе, а другая часть – в других музеях Вильнюса, Каунаса, Петербурга или разбросана по всему миру. В ноябре 2011 г. в сквере около Кафедрального католического собора, напротив улицы Тилто, в Вильнюсе открыт памятник Мстиславу Добужинскому. Его авторы – скульптор Кястутис Мустейкис и архитектор Альгимантас Умбрасас. Памятник изображает металлическую копию мольберта и овальный барельефный портрет художника под бронзовой рамой. Если посмотрим в пространство, ограниченное абрисом рамы, то взору открывается современный городской пейзаж на улицу Тилто.
Этот же кусочек старого Вильнюса отобразил на одной из своих картин начала XX в. и М.Добужинский. Пейзаж Вильнюса в его картине "Улица Тилто в старом Вильно" (1906) дышит уютной интимностью. Развилка улиц почти та же и поныне. Один за другим выстраиваются старые разноцветные дома, хотя сейчас их поменьше. В дымчатом городском колорите, под сероватым небом виднеются черепичные крыши. Чуть поодаль возвышаются барочные вершины фасадов католического храма Св. Георгия с крестами (ныне храм не действует). Теперь фонарей стало больше, но дух Вильнюса всё же улавливается.
Об этом нам ещё раз напоминает свежий памятник Мстиславу Добужинскому в Вильнюсе и, конечно, творчество самого талантливого художника. Не зря его называли "психологом и поэтом города".